.jpeg)
İnsan virüsleri: keşif ve ortaya çıkış
SOYUT
İnsanları enfekte edebildiği bilinen 219 virüs türü vardır. Bunlardan ilk keşfedilen 1901'de sarı humma virüsüydü ve her yıl üç ila dört yeni tür hala keşfediliyor. Keşif eğrisinin ekstrapolasyonu, farklı ailelerden türlerin keşfedilme oranındaki belirgin bir yavaşlama, potansiyel çeşitlilik aralığının sınırlarını gösterebilmesine rağmen, hala önemli bir keşfedilmemiş insan virüsü türü havuzu olduğunu göstermektedir. İnsan virüslerinin üçte ikisinden fazlası, başta memeliler ve bazen kuşlar olmak üzere insan olmayan konakları da enfekte edebilir. Birçok uzman insan virüsünün de memeli veya kuş kökenleri vardır.
Gerçekten de, memeli virüslerinin önemli bir kısmı tür bariyerini geçerek insanlara geçme yeteneğine sahip olabilir, ancak bunların sadece yarısı insanlar tarafından bulaşabilir ve yine yaklaşık yarısı büyük salgınlara neden olacak kadar iyi bulaşabilir. Filogenetik olarak korunmuş hücre reseptörlerinin kullanımı da dahil olmak üzere, tür sıçramalarının birkaç olası öngörücüsü tanımlanabilir. Öngörülebilir gelecekte, başta diğer memeliler ve kuşlar olmak üzere yeni insan virüslerinin ortaya çıkmaya devam etmesi neredeyse kaçınılmaz görünüyor. Bu nedenle, yeni virüsler için etkili bir küresel gözetim sistemine ihtiyaç vardır.
1. GİRİŞ
1892'de tütün mozaik virüsünün ve 1898'de şap hastalığı virüsünün keşfinden sonra, insanlarda keşfedilen ilk 'filtrelenebilir ajan' 1901'de sarı humma virüsüydü [ 1 ]. Yılda üç veya dört oranında yeni insan virüsü türleri hâlâ tanımlanıyor (aşağıya bakınız) ve virüsler, tüm yeni insan patojenlerinin üçte ikisinden fazlasını oluşturuyor [ 2 ], çoğu insan için oldukça önemli bir aşırı temsil. insan patojen türleri bakteri, mantar veya helmintlerdir. Bu yeni virüsler, Menangle virüsüne bağlı nadir ve hafif hastalıktan HIV-1'in yıkıcı halk sağlığı etkisine kadar, önemleri bakımından çılgınca farklılık göstermektedir.
Bu yazıda, insan virüslerinin (insanlarda doğal enfeksiyon olduğuna dair kanıt bulunan virüsler olarak tanımlanır) çeşitliliğini incelemek için ekolojik bir yaklaşım izliyoruz. İlk olarak, insan virüslerinin keşfindeki zamansal, coğrafi ve taksonomik kalıpları tanımlıyor ve analiz ediyoruz (§2). Ardından yeni insan virüslerinin ortaya çıktığı süreçleri ele alıyoruz (§3). Bir dizi 'ortaya çıkış' tanımı vardır [ 3 ]; burada, bir virüsün insanları hiç enfekte etmemekten büyük bir insan patojeni haline geldiği sürecin tüm aşamalarıyla ilgileniyoruz. HIV-1 ve yeni influenza A varyantları (ve ayrıca canine parvovirus [ 4 ] gibi yeni hayvan patojenleri ile) ile ilgili deneyimlerin gösterdiği gibi, bu değişim on yıllar, yıllar ve hatta aylar boyunca süratle gerçekleşebilir.
Elbette, yeni tanımlanan insan virüs türlerinin tümü, insanları daha yeni enfekte etmeye başlamaları anlamında 'yeni' değildir; bunların çoğu insanlarda uzun süredir mevcuttur, ancak daha yeni fark edilmiştir ( daha ayrıntılı bir tartışma için [ 2 ]'ye bakınız). Ayrıca, özellikle farklı serotiplerin çok farklı epidemiyolojilere ve sağlık etkilerine sahip olabileceği influenza A gibi virüsler için 'tür'ün kendisinin kesin olmayan bir tanım olduğunun farkındayız. Gerçekten de, cins, tür kompleksi, türler ve serotip (veya alt-spesifik varyasyonun diğer tanımları) arasındaki sınır biraz keyfi olabilir. Bununla birlikte, şu anda tanınan 'türler' üzerine bir çalışma, virüs çeşitliliği modellerini karakterize etme ve yorumlama girişimleri için doğal bir başlangıç noktasıdır.
2. VİRÜS ÇEŞİTLİLİĞİ VE KEŞFİ
(a) İnsan virüslerinin araştırılması
Araştırmamız için bir başlangıç noktası olarak, Uluslararası tarafından tanımlanan türler kullanılarak tanınan virüs türleriyle insan enfeksiyonu raporları için 2005'e kadar ve dahil olmak üzere birincil bilimsel literatürün sistematik olarak taranmasıyla elde edilen daha önce yayınlanmış bir veritabanını (bakınız [ 5 ]) kullandık. Virüslerin Taksonomisi Komitesi (ICTV) [ 6 ]. Virüslerin listesi, literatürde insanları enfekte edebilen yeni bir tür tanımlanmışsa ve ICTV tarafından da tanınmışsa, bilinen bir tür insanlarda ilk kez bulunmuşsa veya bir değişiklik olmuşsa güncellendi. ICTV tarafından tür sınıflandırmaları (özellikle insan papilloma virüsleri ve veziküler stomatit virüsleri için).
Keşif yılı, insan enfeksiyonuna ilişkin ilk raporun yayınlandığı yıl olarak alındı. Keşif yeri, orijinal rapordan belirlendi ve teşhis laboratuvarının yeri veya bunun net olmadığı birkaç durumda, raporun ilk yazarının adresi olarak kaydedildi. Bu bilgi genellikle eksik olduğu için vakanın yerini tespit etmeye çalışmadık.
İnsanları enfekte ettiği bildirilen 219 ICTV tarafından tanınan virüs türünün bir listesini elde ettik. 23 virüs ailesi bu listede türlerle temsil edilmiştir.
(b) Keşif eğrisi
Keşif eğrisi, tür çeşitliliğini tahmin etmek için ekolojik bir araçtır [ 7 ], türlerin kümülatif sayısının zamana veya örnekleme çabasına karşı basit bir grafiğini içerir. Keşif eğrileri normalde tanımlanmış coğrafi alanlar için çizilir; burada 'insanları' virüsler için sınırlandırılmış bir yaşam alanıyla eşitliyoruz. İnsan virüs türleri için keşif eğrisi şu şekilde gösterilmektedir:Şekil 1bir .
Tüm keşif eğrilerinde olduğu gibi, eğrimiz aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi farklı faktörü yansıtır: (i) virüsleri tespit etmek için mevcut teknoloji (tablo 1); (ii) yeni virüsleri tespit etmek için harcanan çaba; (iii) örneğin ne kadar yaygın olduklarının ve neden olduğu herhangi bir hastalığın doğasının bir fonksiyonu olarak farklı virüs türlerinin 'görünürlüğü'; (iv) virüs sınıflandırması ve bir 'tür' belirleme kuralları; (v) daha önce insanları enfekte etmeyen yeni virüs türlerinin ortaya çıkması.
Parçalı lineer regresyon, virüs keşif oranında iki istatistiksel olarak anlamlı ( p < 0.05) yükselme ortaya çıkardı: 1930'da (%95 güven aralıkları (CI'ler) 1927–1933) ve 1954'te (1952–1955). 1954'ten beri ortalama keşif oranı, bir Poisson süreci ile tutarlı olarak, 3.35 varyans ile yılda 3.37 tür olmuştur. Bununla birlikte, keşif oranında hafif ama istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş eğilimi olmuştur (yılda 0,5'lik doğrusal bir regresyon, -0,010, %95 GA -0,020 ila 0,0, p = 0,049'a sahiptir).
(c) Coğrafya ve taksonomi
Kıta tarafından keşfedilen türlerin sayısı aşağıda gösterilmiştir.şekil 2a (keşif yeri belirlenemeyen dört tür yok sayılarak). Türlerin yüzde 60'ından fazlasının ilk olarak Kuzey Amerika veya Avrupa'da keşfedilmiş olması, neredeyse kesin olarak, önemli bir saptama önyargısını yansıtmaktadır [ 9 , 10 ]. Kıtalara göre keşif oranları, belki de şaşırtıcı olmayan bir şekilde, zaman içinde çok değişken olmuştur, ancak net bir modele sahip değildir; son 15 yıldaki tek dikkate değer eğilim, Avustralasya'da daha yüksek bir keşif oranı olmuştur.
Aileye göre türlerin sayıları şurada gösterilmiştir:şekil 2b . En fazla insan virüs türünü içeren aile 40 ile Bunyaviridae'dir; altı ailede sadece bir insan virüs türü bulunur. Bu sayılar, keşif oranlarının istatistiksel analizi için çok küçüktür: en dikkate değer eğilim, 1972'den beri yalnızca tek bir yeni çiçek virüsünün keşfedilmiş olmasıdır (o tarihe kadar 10 ile karşılaştırıldığında). RNA virüslerine karşı DNA virüsleri gibi diğer sınıflandırmaları kullanan çarpıcı modeller de yoktur.
(d) Keşif eğrisinin projelendirilmesi
Daha önce açıklanan yaklaşımı takip ederek [ 5 ], her biri herhangi bir yılda p olasılıkla keşfedilen N virüs türlerinin keşfedilebilecek toplam tür sayısını (tür havuzu) varsayarak 1954'ten beri insan virüs keşfini modelledik . p değerleri için bir dağılım uydurmayı düşündük ; bununla birlikte, bireysel p değerlerinin düşük olması koşuluyla, model uyumunda minimal bir gelişme olmuştur. Model verilere uyduruldu ve profil olabilirlik güven aralıklarını ve en uygun parametreleri hesaplamak için düz ön bilgilerle Markov zinciri Monte Carlo (MCMC) yöntemleri kullanılarak değerlendirildi. Model, t yılında keşfedilen virüslerin beklenen sayısını tanımlar , λt , binom olarak dağıtıldığı için
burada yıl t = 1 1954'e karşılık gelir.
Bununla birlikte, binom dağılımı B( N , p ), ilgilenilen N ve p değer aralığı için Np parametreli bir Poisson dağılımı ile doğru bir şekilde tahmin edilebilir . Bu nedenle, bir dizi model parametresi için, 1 ila k yılları arasında keşfedilen virüslerin sayısı olan X = { x i } verisini gözlemleme olasılığı şu şekilde verilir:
Yılda keşfedilen virüs türlerinin sayısı için ortalamayı, ortalamadaki eğilimi ve varyansı hesaplayarak modeli gözlemlenen verilerle karşılaştırdık (en uygun parametre değerlerini kullanan 5 milyon simülasyona dayanarak). Model, gözlemlenen verileri iyi bir şekilde yeniden üretir: sırasıyla gözlemlenen ortalama ve varyans 3.37 ve 3.35; uygun ortalama ve varyans sırasıyla 3.36 ve 3.41. Ancak parametre tahminleri, N ve p [ 5 ] arasındaki kaçınılmaz güçlü korelasyon nedeniyle çok belirsizdir. N tahminiözellikle ilgi çekicidir: bu, 484'lük bir merkezi değere (yani keşfedilmeyi bekleyen 265 tür), daha düşük bir %95 GA'ya 308'e (89 kalan), bir üst %90 GA > 2000 ve bir üst %95 CI'ye sahiptir ki bu tanımsız . Bu nedenle, insan virüs tür havuzunun boyutuyla ilgili önemli bir belirsizlik olsa da, bu analiz keşfedilecek en az düzinelerce yeni türün ve muhtemelen çok daha fazla sayıda yeni türün bulunduğunu göstermektedir.
Daha kısa vadeli projeksiyonlar yapmak için, model 2020 yılına tahmin edildi ve parametre belirsizliği ve model stokastikliği hesaba katılarak 2 milyon model simülasyonu kullanılarak %95 posterior tahmin aralıkları hesaplandı. %90 üst güven aralığında N için bir üst sınır belirlenmiştir. Bu, yılda ortalama 2,4 türe karşılık gelen, öngörülen 36 yeni virüs türü sayısını (%95 CI 20-57) verdi. Bu projeksiyon, elbette, virüs algılama teknolojisindeki herhangi bir iyileştirmeye veya keşif çabasındaki değişikliklere izin vermez.
(e) Yakın zamanda keşfedilen virüsler
Sistematik literatür incelememizden, ilk olarak 2005 ile 2009 yılları arasında 5 yıl boyunca rapor edilen en az 14 varsayılan yeni insan virüsü türü belirledik (Tablo 2), ancak bu liste neredeyse kesinlikle eksik. Açıkça (bu yeni virüslerin ICTV tarafından farklı 'türler' olarak tanınmasına bağlı olarak), §2 d' de açıklanan projeksiyon büyük olasılıkla karşılanacaktır. Gerçekten de, virüs keşfine son zamanlarda büyük ilgi ve bir tespit aracı olarak yüksek verimli dizilemenin ortaya çıkışı göz önüne alındığında, aşılması şaşırtıcı olmayacaktır.
(f) Yeni virüs aileleri
Virüs aileleri için keşif eğrisi şu şekilde gösterilmektedir:Şekil 1b . Burada, o aileden bir virüs türü tarafından insan enfeksiyonuna ilişkin ilk yayınlanan raporun tarihindeki bir aile dahil edilmiştir. Ayrıntılı istatistiksel analiz için çok az veri ( n = 23) vardır, ancak rakam, keşfedilmemiş ailelerin havuzunun nispeten mütevazı olabileceğini ima ederek, keşif oranında olası bir düşüşe işaret etmektedir (bakınız [ 5 ]).
Dikkat çekici bir şekilde, 1988'den bu yana listeye hiçbir yeni aile eklenmedi, bu kayıtlardaki en uzun aralık. Bununla birlikte, 1988'den beri yeni bildirilen birkaç virüs (özellikle Torque Teno (TT) virüsü, TT mini virüsü ve TT midi virüsü) bir aileye atanmamış olarak kalır.
Ayrıca, bilinen herhangi bir insan virüs türünü içermeseler de diğer memelileri enfekte eden türleri içeren üç virüs ailesi bulunduğuna da dikkat edilmelidir: Arteriviridae (birkaç tür, simian hemorajik ateş virüsü dahil); Asfarviridae (Afrika domuz vebası virüsü); Circoviridae (memeli enfekte eden sirkovirüsler ve ayrıca tavukları enfekte eden gyrovirüs dahil). Bu, insan virüslerini içeren ailelerin listesinin henüz tamamlanmamış olabileceğini düşündürmektedir.
3. BİYOLOJİK BİR SÜREÇ OLARAK ORTAYA ÇIKIŞ
(a) İnsan dışı rezervuarlar
İnsan virüs türlerinin üçte ikisinden fazlası zoonotiktir, yani Homo sapiens dışındaki omurgalı konakları enfekte etme yeteneğine sahiptirler (omurgasız vektörleri dikkate alınmadan) [ 25 , 26 ]. Açık ara farkla en önemli insan olmayan konak taksonları diğer memelilerdir; kemirgenler ve toynaklılar en yaygın olarak alternatif konakçı olarak tanımlanır, ardından primatlar, etoburlar ve yarasalar gelir. Zoonotik virüslerin bir azınlığının (%20'den az) kuşları da enfekte ettiği bilinmektedir; memeliler veya kuşlar dışındaki omurgalılardan çok az rapor edilmiştir.
Kalan virüsler, bildiğimiz kadarıyla, yalnızca insanları doğal olarak enfekte eder (bunlara bazen 'uzman' insan patojenleri denir [ 27 ]). Bunlardan bazıları (örneğin hepatit B) çok uzun zaman periyotları boyunca insanlarla birlikte gelişmiş olabilir [ 28 ]; diğerleri (örn. HIV-1) çok daha yeni kökenlere sahiptir [ 29 ]. Her iki türden bazılarının diğer memeli veya kuş türlerinden kaynaklandığına inanılmaktadır [ 30 ].], dahil: HIV-1 (şempanzelerde bulunan bir maymun immün yetmezlik virüsünden türetilmiştir); HIV-2 (kurulu mangabeyler); şiddetli akut solunum sendromu virüsü (SARS; at nalı yarasalar); hepatit B, insan T-lenfotropik virüsü (HTLV)-1 ve -2, dang humması ve sarı humma (tüm primatlar); insan koronavirüsü OC43, kızamık, kabakulak ve çiçek hastalığı (tüm çiftlik hayvanları); ve influenza A (yabani kuş). Bununla birlikte, uzman insan virüslerinin çoğunluğunun kökenlerini bilmiyoruz; bu, bir 'köken girişimi' çağrılarına yol açan bir bilgi boşluğudur [ 30 ].
(b) Patojen piramidi
Yeni virüslerin ortaya çıkışı hakkında düşünmek için yararlı bir kavramsal çerçeve, patojen piramididir [ 30 , 31 ] (Figür 3). Piramidin dört seviyesi vardır.
Seviye 1, insanların yeni bir patojene maruz kalmasını temsil eder; burada, bir virüs. İlgilenilen virüslerin kaynağı büyük olasılıkla diğer memeliler veya kuşlardır (yukarıya bakınız) ve 'maruziyet', ister kan, tükürük veya dışkı ile temas yoluyla, ister gıda ve su veya bir eklembacaklı vektörü aracılığıyla. Bu tür maruz kalma oranı, insan dışı konakçı ve insan faaliyetlerinin dağılımı ve ekolojisinin bir kombinasyonu ile belirlenir. İnsan dışı virüslere maruz kalmanın yaygın olarak meydana gelmesi muhtemeldir: 'gevezelik' olarak adlandırılan bir süreç [ 32 ].
Level 2 represents the subset of viruses that are capable of infecting humans—that is, overcoming the ‘species barrier’. This is likely to reflect both the molecular biology of the virus (e.g. is it capable of entering and replicating in human cells?—see §3e) and the physiology of the exposed human (especially immunocompetence).
Level 3 represents the subset of viruses that can not only infect humans but can also be transmitted from one human to another (by whatever route, including via arthropod vectors). Again, this will mainly reflect the host–pathogen interaction, especially whether it is possible for the virus to access tissues from which it can exit the host, such as the upper respiratory tract, lower gut, urogenital tract, skin or (for some transmission routes) blood.
Seviye 4, insan dışı bir rezervuar gereksinimi olmaksızın, büyük salgınlara neden olmak ve/veya insan popülasyonlarında endemik hale gelmek için insanlar arasında yeterince bulaşabilen virüslerin alt kümesini temsil eder. Bu, epidemiyolojik koşul R 0 > 1 [ 33 ] ile eşittir , yani tek bir birincil vaka, ortalama olarak birden fazla ikincil vaka üretir. Bu, hem virüsün bulaşabilirliğinin (enfekte bir konağın ne kadar bulaşıcı olduğu ve ne kadar süreyle) hem de insan popülasyonunun özelliklerinin (insan demografisi ve davranışının bulaşma fırsatlarını nasıl etkilediğinin) bir işlevidir.
Literatürün önceki incelemelerinden [ 25 , 26 , 34 ], piramidin her seviyesinde yaklaşık virüs türü sayısını koymak mümkündür. En az 2. seviyede 200'den fazla virüs olduğunu biliyoruz (bkz. §2 a). Memeli ve kuş virüslerinin toplam tür çeşitliliği hakkında iyi bir tahminimiz yok; bununla birlikte, seviye 1 ve seviye 2 arasındaki bariyerin büyüklüğüne dair dolaylı bir gösterge elde edebiliriz. )—insanların muhtemelen rutin olarak maruz kaldığı—kabaca üçte biri de insanları enfekte etme yeteneğine sahiptir. Tür bariyeri var: ama açıkça çok sızdırıyor. [ 25 ] verilerine göre, insanları enfekte edebilen virüslerin kabaca yüzde 50'si insanlar tarafından da bulaşabilir (seviye 3) ve bunların kabaca yüzde 50'si R 0 için yeterince bulaşıcıdır.bir (seviye 4) aşabilir. Virüslerin (memeli veya kuş) önemli bir azınlığının insan popülasyonları içinde yaygın olarak yayılma (veya hızla yayılma [ 35 ]) yeteneğine sahip olması, deneyimle tutarlıdır: Yalnızca son yüz yılda birkaç örnek vardır (HIV-1, SARS, artı influenza A varyantları) ve son birkaç bin yılda çok daha fazlası (örneğin kızamık, kabakulak, kızamıkçık, çiçek hastalığı). Virüsler için patojen piramidinin 'şeklinin', çok daha küçük fraksiyonları insan popülasyonlarında geniş yayılım yeteneğine sahip olan diğer patojen türlerinin (bakteri, mantar, protozoa veya helmintler)kinden çok farklı olması dikkate değerdir. [ 25]). Bunun en basit açıklaması, virüslerin (özellikle RNA virüslerinin) çok daha hızlı evrimleşerek yeni bir (insan) konakçıya diğer patojen türlerinden çok daha hızlı adapte olmalarını sağlamasıdır.
(c) Ortaya çıkma nedenleri
Birkaç inceleme [ 10 , 26 , 36] yeni virüslerin veya diğer patojenlerin ortaya çıkmasının sözde 'sürücülerini' listelemişlerdir. Bunlar, birçoğu -'kentleşme' veya 'arazi kullanımı' gibi- sezgisel olarak makul görünen, ancak ortaya çıkışın mekanik nedenleriyle ilişkilendirilemeyecek kadar geniş olan çeşitli çevresel ve biyolojik faktörler kümesini oluşturur. Ayrıca, sürücülerin belirlenmesi genellikle öznel bir alıştırmadır: belirli bir sürücünün belirli bir patojenin veya patojenler grubunun ortaya çıkmasıyla ilişkili olduğu fikrine ilişkin çok az resmi test vardır. Çoğu durumda, bu zorlu bir çalışma olacaktır: birçok etkenin ortaya çıkışı üzerinde yalnızca dolaylı etkileri vardır (örneğin, genellikle hastalık vektörlerinin değişen dağılımlarıyla bağlantılı olan iklim değişikliği); ve genellikle bir ortaya çıkma olayının birden fazla nedeni vardır (iyi örnekler Nipah virüsünün veya SARS koronavirüsünün ortaya çıkması olabilir).
Ortaya çıkışın itici güçleri hakkındaki diğer fikirlerin resmi olarak test edilmesi daha da zordur. Bunlardan biri, şu anda ortaya çıkan olayların (nüfus artışı, kentleşme, küresel seyahat ve ticaret, hayvancılık üretiminin yoğunlaştırılması gibi) birçok potansiyel itici güçlerinin uyum içinde hareket ettiği bir 'mükemmel fırtına' içinde yaşıyoruz (L. King 2005, kişisel iletişim). Pek çok itici güçteki yukarı yönlü eğilimler ölçülebilir, ancak ortaya çıkma olaylarının sıklığının arttığı tam olarak açık değildir: yakın tarihli bir çalışma, HIV/AIDS pandemisinin ilk on yılında arttığını, ancak daha sonra azaldığını öne sürmüştür [ 9 ].
Ortaya çıkışın itici güçleri hakkında biraz farklı bir düşünce yolu, ortaya çıkan patojenler ve yabani otlar arasında bir benzerlik kurmaktır (A. Dobson 2002, kişisel iletişim). Buradaki fikir, her birinin kendi biyolojisi ve epidemiyolojisi olan yeterli sayıda patojenin mevcut olduğudur .insan ortamındaki (ama özellikle insanların evcil veya vahşi diğer hayvanlarla etkileşim biçimindeki) değişiklik, yeni erişilebilir habitatı istila ederek tepki veren şu veya bu patojeni destekleyecektir. Bu fikir, ortaya çıkan patojenlerin yerleşik, uzun vadeli endemik patojenlerden farklı yaşam öyküsü özelliklerine sahip olduğunu ima eder. Daha önce belirtildiği gibi, şimdiye kadar tespit edilen en çarpıcı fark, son zamanlarda ortaya çıkan patojenlerin çoğunun bakteri, mantar, protozoa veya helmintlerden ziyade virüsler olmasıdır.
(d) Tür sıçramaları
Virüsler için, ortaya çıkma sürecindeki kilit adımlardan biri, bir ev sahibi tür ile insanlar arasındaki atlamadır [ 37 ]. (Diğer patojen türleri için, özellikle çevresel kaynaklar veya normal olarak kommensal cilt veya bağırsak florası olmak üzere, insan maruziyetinin başka kaynakları olabilir). Bir patojenin yeni bir konukçu türe atlama yeteneği ile ilişkileri açısından çeşitli faktörler incelenmiştir; bunlar, konakların taksonomik ilişkisini, coğrafi örtüşmeyi ve konak aralığını içerir.
Yakın zamanda yapılan iki çalışma, ev sahibi ilişkisi ve coğrafi yakınlığın rollerine ilişkin iyi örnekler sunmaktadır. Streicker ve ark . [ 38 ], yarasa lyssavirüslerinin türler arası geçiş derecesi ile ABD'deki yarasa popülasyonları arasındaki coğrafi örtüşme ve ilgili yarasa türlerinin filogenetik olarak akrabalığı arasında ilişkiler buldu. Davies & Pedersen [ 39 ], primat türlerinin, hem daha yakın akraba olmaları hem de sempatik dağılımları olması durumunda, daha fazla parazit türünü paylaşma eğiliminde olduğunu bulmuşlardır.
Geniş bir konakçı aralığı, insan popülasyonlarında bir patojenin ortaya çıkması veya yeniden ortaya çıkması olasılığı ile de ilişkilidir [ 26 ]. Örnek bir vaka çalışması, sığır süngerimsi ensefalopatisidir (BSE). BSE'nin 1980'lerde ortaya çıkmasından sonra, insanları (vCJD olarak) enfekte ettiği bulunmadan çok önce, etoburlar da dahil olmak üzere çok çeşitli konakları enfekte edebileceği hızla ortaya çıktı. Bu, doğal olarak koyun ve keçilerle sınırlı olan çok daha tanıdık bir prion hastalığı olan scrapie ile belirgin bir tezat oluşturuyordu. Geriye dönüp bakıldığında, bu gözlem, BSE ile ilgili halk sağlığı endişelerinin olduğundan daha erken gündeme gelmesine yol açmış olabilir.
Konak aralığı, virüsler arasında oldukça değişken bir özelliktir: kuduz gibi bazıları çok çeşitli memelileri enfekte edebilir; kabakulak gibi diğerleri tek bir tür (insanlar) üzerinde uzmanlaşmıştır. Ayrıca, genel olarak patojenler için, yakın akraba türlerin bile çok farklı konakçı aralıklarına sahip olmasıyla birlikte, konak aralığı filogenetik olarak kararsız görünmektedir [ 27 ]. Açıkça, konukçu aralığının biyolojik temeli, patojen ortaya çıkışını anlamakla ilgilidir.
(e) Hücre reseptörü kullanımı ve konak aralığı
Bir virüsün türler arasında atlama yeteneğinin olası bir biyolojik belirleyicisi, farklı (memeli) konakçılarda yüksek oranda korunan bir hücre reseptörü kullanıp kullanmadıklarıdır. Bu nedenle, korunmuş reseptörleri kullanan virüslerin geniş bir konakçı aralığına sahip olma olasılığının daha yüksek olması gerektiğini tahmin ettik.
Bu fikri test etmek için, önce hakemli literatürün kapsamlı bir incelemesini yaptık ve en az bir hücre reseptörü tanımlanmış olan 88 insan virüs türünü belirledik. Bu, ilgilenilen türlerin yalnızca yüzde 40'ı olmasına rağmen, 21 (23'ten) familya temsil edildi; bu nedenle bu set, ilgili taksonomik çeşitliliğin iyi bir kesitini içerir. Bu 88 türden 22'si protein olmayan reseptörler (örn. heparin sülfat) kullanır ve geri kalanın iki tanesi UniProt veri tabanına girilmemiştir [ 40 ] (bu, proteinin 'korunmuş' veya 'korunmuş' olup olmadığını belirlemeyi imkansız hale getirir). değil—detaylar için aşağıya bakın), geriye 16 familyadan 64 tür kaldı.
Daha önce yayınlanmış bir virüs konak aralığı çalışmasına dayanarak [ 26 ], bu virüslere ya 'dar' bir konak aralığı (eğer enfekte oldukları bilinen tek insan olmayan konaklar diğer primatlarsa) ya da 'geniş' bir konak kabul ettik. aralığı (diğer tür memelileri veya kuşları da enfekte ettikleri biliniyorsa). UniProt veritabanını kullanarak, insanlar ve fareler arasındaki amino asit dizisi homolojisini ölçerek hücre reseptör proteininin "korunup korunmadığını" belirledik. (İnekler, domuzlar veya köpekler için amino asit dizileri verilerinin de mevcut olduğu proteinlerin alt kümesi için çok benzer modeller bulduk.)
Sonuç şurada gösterilir:Şekil 4. Grafiğin en çarpıcı özelliği, yüksek oranda korunmuş hücre reseptörleri kullanmayan (yani %90'dan fazla amino asit dizisi homolojisi) geniş konakçı aralıklarına sahip insan virüslerinin hiçbir örneğinin olmamasıdır. İstatistiksel analizler, filogenetik korelasyon için düzeltme gerektirir: aynı ailedeki virüslerin hem aynı hücre reseptörünü kullanma olasılığı daha yüksektir hem de daha dar veya geniş bir konakçı aralığına sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bu, tür düzeyinde değil, ailede konakçı aralığı ve reseptör homolojisi arasında bir ilişki olup olmadığını test ederek kabaca (ancak ihtiyatlı bir şekilde) izin verilebilir. Bu istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç verir ( 
, p = 0.015).
Korunmuş bir reseptör kullanımının, bir virüsün farklı memeli takımlarını kapsayan geniş bir konakçı aralığına sahip olması için gerekli ancak yeterli olmayan bir koşul olduğu sonucuna varıyoruz. Yeni bir memeli virüsü hakkında, insanlar için bir risk oluşturup oluşturmadığını tahmin etmeye yardımcı olan yararlı bir bilgi parçasının, kullandığı hücre reseptörünü tanımlamak olacağı sonucu çıkar. Bununla birlikte, bu her zaman uygulanabilir olmayabilir: şu anda, insanları enfekte eden virüslerin yarısından fazlasının kullandığı hücre reseptörünü bilmiyoruz ve bu fraksiyon diğer memelileri enfekte edenler için oldukça küçüktür.
4. SONUÇLAR
Daha önce açıklanan kanıt satırları, yeni insan virüsleri için ortaya çıkma sürecinin aşağıdaki geçici modelini önermek için birleşiyor. Birincisi, diğer memelilerin (ve belki de kuşların) virüsleri en büyük öneme sahip olsa da, insanlar sürekli olarak çok çeşitli virüslere maruz kalırlar. Ayrıca, bu virüsler genetik olarak çok çeşitlidir ve yeni genotipler, suşlar ve türler hızla gelişir (yıllar veya on yıllar boyunca). Bu virüslerin bir kısmı (hem mevcut hem de yeni evrimleşmiş) insanları enfekte etme yeteneğine sahiptir. İnsana bulaşan bu virüslerin bazılarının halihazırda patojen piramidinin daha yüksek seviyelerine (sözde 'hazır' patojenler) ulaşıp ulaşamayacakları veya daha sonraki evrimlerinin insanları enfekte etme ve insanlardan bulaştırma yeteneklerinin evrimleşip gelişmeyeceği açık değildir. genellikle gereklidir - 'kişiye özel' [ 31]. Bu ayrım, salgın veya pandemik potansiyele sahip virüslerin ortaya çıkma hızının farklı belirleyicilerini ima ettiğinden potansiyel olarak önemlidir: kullanıma hazır patojenler için bu oran, büyük ölçüde çeşitli virüs genotipleriyle (muhtemelen nadir) insan temas oranı tarafından yönlendirilir. insan dışı rezervuar içindeki genotipler (yani ekoloji); kişiye özel virüsler için, anahtar değişkenin yeni insan konakçı içindeki genetik adaptasyon oranı (yani evrim) olması muhtemeldir [ 35 ].
Bu iki modelden hangisi doğruysa (belki her ikisi de), yeni insan virüslerinin ortaya çıkmasının uzun süredir devam eden ve devam eden bir biyolojik süreç olduğuna dair açık bir ima vardır. Bu sürecin sonunda yavaşlayıp durmayacağı (eğer yeni virüs türlerinin büyük bir kısmı mevcut çeşitliliği oluşturuyorsa) veya süresiz olarak devam edip etmeyeceği (yeni keşfedilen virüs türlerinin önemli bir kısmı yeni evrimleşmişse) belirsizliğini koruyor, ancak bu durum, dünya için çok az fark yaratıyor. acil beklentiler. İnsanlarda bulunan yeni virüs ailelerinin daha yavaş birikmesinden, virüs çeşitliliğinin sınırlı olabileceğine dair bir ipucu var, ancak bu, şu anda bildiğimizden çok daha fazla sayıda virüs türünün 'dışarıda' olmasını engellemiyor. Bu sürecin antropojenik etkenleri önemliyse, virüsün özellikle hızlı ortaya çıktığı bir dönemin ortasında olmamız mümkündür ve her halükarda yeni virüs tespit teknolojilerinin ortaya çıkmasıyla bir döneme girmemiz çok muhtemeldir. hızlandırılmış virüs keşfi. Kaçınılmaz sonuç, önümüzdeki yıllarda ve on yıllarda daha fazla yeni insan virüsünün ortaya çıkacağını ve/veya keşfedileceğini tahmin etmemiz gerektiğidir. Bunların tümü hiçbir şekilde halk sağlığı için ciddi bir risk oluşturmayacaktır, ancak yakın geçmiş yakın gelecek için güvenilir bir rehber ise, bazılarının oluşturması çok muhtemeldir. Kaçınılmaz sonuç, önümüzdeki yıllarda ve on yıllarda daha fazla yeni insan virüsünün ortaya çıkacağını ve/veya keşfedileceğini tahmin etmemiz gerektiğidir. Bunların tümü hiçbir şekilde halk sağlığı için ciddi bir risk oluşturmayacaktır, ancak yakın geçmiş yakın gelecek için güvenilir bir rehber ise, bazılarının oluşturması çok muhtemeldir. Kaçınılmaz sonuç, önümüzdeki yıllarda ve on yıllarda daha fazla yeni insan virüsünün ortaya çıkacağını ve/veya keşfedileceğini tahmin etmemiz gerektiğidir. Bunların hepsi kesinlikle halk sağlığı için ciddi bir risk oluşturmayacak, ancak yakın geçmiş yakın gelecek için güvenilir bir rehber ise, bazılarının olması çok muhtemeldir.
Ortaya çıkan virüslere karşı ilk savunma hattı etkili gözetimdir. Bu konu son yıllarda geniş çapta tartışıldı [ 10 , 41 ], ancak burada birkaç önemli noktayı tekrarlayacağız. İlk olarak, ortaya çıkan virüsler herkesin sorunudur: Virüslerin potansiyel olarak birkaç gün içinde dünya çapında yayılma kolaylığı ve ortaya çıkma olaylarının çok geniş coğrafi dağılımı ile birleştiğinde [ 9 ]], yeni virüslerin hızlı bir şekilde tespit edilmesini sağlayacaksak, koordineli, küresel bir gözetim ağının gerekli olduğu anlamına gelir. Bu, Avrupa veya Kuzey Amerika'da bulunan uygun tesislerin büyük çoğunluğu ile algılama kapasitesindeki muazzam ulusal ve bölgesel farklılıkları hemen vurgular. İkinci olarak, olağandışı hastalık olaylarının bildirilmesi, bir kez tespit edilse bile düzensizdir ve hem yönetişim sorunlarını hem de teşvik eksikliğini yansıtır [ 10 ]. Üçüncüsü, gözetim çabasını diğer memeli popülasyonlarının yanı sıra insanlara da yaymayı düşünmemiz gerekiyor, çünkü bunlar yeni insan virüslerinin en olası kaynaklarıdır.
Durumu iyileştirmek hem siyasi irade hem de altyapı, insan kapasitesi ve yeni araçlara önemli miktarda yatırım gerektirecektir [ 10 , 41 ]. Bununla birlikte, faydaları potansiyel olarak çok büyüktür. SARS deneyiminin gösterdiği gibi, ortaya çıkan bir hastalık olayını önlemek mümkündür. Ancak bunu başarma becerimiz, böyle bir olayı tespit etme ve mümkün olan en kısa sürede etkili müdahaleler sunma becerimizle yakından bağlantılıdır. Biyolojik ve ekolojik bir süreç olarak yeni insan virüslerinin ortaya çıkışını daha iyi anlamak, en çok ilgilenmemiz gereken patojen türleri veya durum türleri hakkında şu anda çok kaba olan fikirlerimizi iyileştirmemize ve böylece çabalarımızı yönlendirmemize olanak sağlayacaktır. algılama ve önlemede daha verimlidir.
TEŞEKKÜR
Bu çalışma, Wildlife Trust'tan Peter Daszak liderliğindeki USAID PREDICT programı tarafından kısmen desteklenmiştir. Tartışmaları teşvik ettikleri için Edinburgh Epidemiyoloji Araştırma Grubundaki ve başka yerlerdeki meslektaşlarımıza ve el yazması üzerine düşünceli yorumları için iki isimsiz hakeme minnettarız. MCT, Wellcome Trust tarafından desteklenmektedir.
